SYNJARDY 12,5 mg-1 000 mg, comprimé pelliculé, boîte de 60 plaquettes de 1

Synjardy est indiqué chez les adultes pour le traitement du diabète de type 2, en complément d'un régime alimentaire et d'une activité physique

Pour les résultats des études concernant les associations, les effets sur le contrôle glycémique et les événements cardiovasculaires, ainsi que sur les populations étudiées, voir les rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques ont été une hypoglycémie associée à un sulfamide hypoglycémiant et/ou à l'insuline et des symptômes gastro- intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d'appétit). Aucun effet indésirable supplémentaire n'a été identifié dans les études cliniques portant sur l'empagliflozine associée à la metformine par rapport aux effets indésirables des substances individuelles.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés par fréquence absolue. Les fréquences sont définies de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2 : Liste tabulée des effets indésirables (MedDRA) rapportés dans les études contrôlées versus placebo et issus des données après commercialisation

1 Voir les sous-sections ci-dessous pour des informations complémentaires

2 Effets indésirables identifiés avec l'empagliflozine en monothérapie

3 Effets indésirables identifiés avec la metformine en monothérapie

4 Le traitement au long cours par metformine a été associé à une diminution de l'absorption de la vitamine B12 qui peut, dans de très rares cas, entraîner une carence en vitamine B12 cliniquement significative (par ex. anémie mégaloblastique)

5 Les symptômes gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d'appétit surviennent le plus souvent en début de traitement et disparaissent spontanément dans la plupart des cas.

a Voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

b Par rapport à l'inclusion, les augmentations moyennes en pourcentage de l'empagliflozine 10 mg et 25 mg contre placebo, ont été respectivement, pour le cholestérol total, de 5,0 % et de 5,2 % contre 3,7 %, pour le cholestérol HDL, de 4,6 % et de 2,7 % contre -0,5 %, pour le cholestérol LDL de 9,1 % et de 8,7 % contre 7,8 %, pour les triglycérides de 5,4 % et de 10,8 % contre 12,1 %.

c Les variations moyennes de l'hématocrite par rapport à l'inclusion ont été de 3,6 % et de 4,0 % respectivement pour l'empagliflozine 10 mg et 25 mg, comparativement à 0 % pour le placebo. Dans l'étude EMPA-REG OUTCOME, les valeurs de l'hématocrite sont redevenues proches des valeurs de départ après une période de suivi de 30 jours après l'arrêt du traitement.

Description de certains effets indésirables

Hypoglycémie

La fréquence des hypoglycémies dépendait du traitement de fond associé selon les études et a été similaire pour l'empagliflozine et le placebo en association avec la metformine, en association avec la linagliptine et la metformine, pour l'association de l'empagliflozine et de la metformine chez des patients naïfs du traitement comparativement à des patients traités avec l'empagliflozine et la metformine pris séparément, et en complément d'un traitement de référence. Une augmentation de la fréquence a été observée quand l'empagliflozine a été associée à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant (empagliflozine 10 mg : 16,1 %, empagliflozine 25 mg : 11,5 % et placebo : 8,4 %) ou a été associée à la metformine et l'insuline (empagliflozine 10 mg : 31,3 %, empagliflozine 25 mg : 36,2 % et placebo 34,7 %).

Hypoglycémie majeure (événement nécessitant une assistance)

La fréquence globale des patients ayant eu des événements hypoglycémiques majeurs a été faible (< 1 %) et similaire pour l'empagliflozine et le placebo en association avec la metformine, et pour l'association de l'empagliflozine et de la metformine chez des patients naïfs du traitement comparativement à des patients traités avec l'empagliflozine et la metformine pris séparément, et en complément d'un traitement de référence. Des événements hypoglycémiques majeurs sont survenus chez 0,5 %, 0 % et 0,5 % des patients traités par, respectivement, empagliflozine 10 mg, empagliflozine 25 mg et placebo en association avec la metformine et l'insuline. Aucun patient n'a présenté d'événement hypoglycémique majeur lors de l'association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, et en association avec la linagliptine et la metformine.

Infection des voies urinaires

La fréquence globale des infections des voies urinaires a été plus élevée chez les patients traités par metformine qui ont reçu de l'empagliflozine 10 mg (8,8 %) par rapport à ceux qui ont reçu l'empagliflozine 25 mg (6,6 %) ou le placebo (7,8 %). Comme avec le placebo, des infections des voies urinaires ont été rapportées plus fréquemment pour l'empagliflozine chez les patients avec des antécédents d'infections des voies urinaires chroniques ou récurrentes. L'intensité des infections des voies urinaires (c'est-à-dire légères, modérées ou sévères) était similaire à celle observée avec le placebo. Des infections des voies urinaires ont été rapportées plus fréquemment pour l'empagliflozine 10 mg que pour le placebo chez les femmes, mais pas pour l'empagliflozine 25 mg. La fréquence des infections des voies urinaires était faible chez les hommes et similaire entre les différents groupes de traitement.

Candidose vaginale, vulvovaginite, balanite et autres infections génitales

Des candidoses vaginales, vulvovaginites, balanites et autres infections génitales ont été rapportées plus fréquemment chez les patients traités par metformine recevant de l'empagliflozine 10 mg (4,0 %) et de l'empagliflozine 25 mg (3,9 %) comparativement au placebo (1,3 %) et ont été rapportées plus fréquemment pour l'empagliflozine que pour le placebo chez les femmes. La différence de fréquence était moins prononcée chez les patients de sexe masculin. Les infections des voies génitales étaient d'intensité légère à modérée ; aucune n'a été d'intensité sévère.

Augmentation des mictions

Comme on s'y attendait au vu du mécanisme d'action, une augmentation des mictions (évaluée par une recherche des termes préférentiels incluant la pollakiurie, polyurie et nycturie) a été observée plus fréquemment chez les patients traités par metformine et recevant de l'empagliflozine 10 mg (3,0 %) et de l'empagliflozine 25 mg (2,9 %) comparativement au placebo (1,4 %) en association avec la metformine. L'augmentation des mictions était principalement d'intensité légère à modérée. La fréquence de la nycturie rapportée était comparable entre le placebo et l'empagliflozine (< 1 %).

Hypovolémie

La fréquence globale des hypovolémies (comprenant les termes prédéfinis de diminution de la pression artérielle (ambulatoire), diminution de la pression artérielle systolique, déshydratation, hypotension, hypovolémie, hypotension orthostatique et syncope) a été faible chez les patients traités par metformine recevant de l'empagliflozine : 0,6 % pour l'empagliflozine 10 mg, 0,3 % pour l'empagliflozine 25 mg et 0,1 % pour le placebo. L'effet de l'empagliflozine sur l'élimination urinaire du glucose est associé à une diurèse osmotique qui peut affecter l'état d'hydratation des patients âgés de 75 ans et plus. Chez les patients ≥ 75 ans, des événements d'hypovolémie ont été rapportés chez un seul patient traité par empagliflozine 25 mg en association avec la metformine.

Augmentation de la créatinine sanguine/baisse du débit de filtration glomérulaire

La fréquence globale des patients présentant une augmentation de la créatinine sanguine et une baisse du débit de filtration glomérulaire a été comparable dans les groupes recevant l'empagliflozine ou le placebo en association avec la metformine (augmentation de la créatinine sanguine : empagliflozine 10 mg 0,5 %, empagliflozine 25 mg 0,1 %, placebo 0,4 % ; baisse du débit de filtration glomérulaire : empagliflozine 10 mg 0,1 %, empagliflozine 25 mg 0 %, placebo 0,2 %).

Les augmentations initiales de la créatinine et les baisses initiales du débit de filtration glomérulaire estimé chez les patients traités par empagliflozine ont été en général transitoires en cas de poursuite du traitement ou réversibles après l'arrêt du traitement.

Régulièrement, dans l'étude EMPA-REG OUTCOME, les patients traités par empagliflozine ont tout d'abord présenté une chute du DFG estimé (moyenne : 3 ml/min/1,73 m2). Par la suite, le DFGe s'est maintenu pendant la poursuite du traitement. Le DFGe moyen est revenu aux valeurs initiales après l'arrêt du traitement, ce qui suggère que des modifications hémodynamiques aiguës pourraient jouer un rôle dans ces variations de la fonction rénale.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Grossesse

Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation de ce médicament ou de l'empagliflozine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal montrent que l'empagliflozine traverse le placenta dans une très faible proportion au cours de la phase tardive de la gestation, mais n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects sur le développement précoce de l'embryon. Cependant, les études chez l'animal ont montré des effets indésirables sur le développement postnatal. Des données limitées suggèrent que l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte n'est pas associée à un risque augmenté de malformations congénitales. Les études effectuées chez l'animal avec une association d'empagliflozine et de metformine ou avec la metformine seule ont montré un effet toxique sur les fonctions de reproduction, uniquement à des doses plus élevées de metformine (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Si une patiente envisage une grossesse ou est enceinte, il est recommandé de ne pas traiter le diabète par ce médicament, mais d'utiliser l'insuline pour maintenir la glycémie aussi proche que possible de la normale, afin de réduire le risque de malformations fœtales associées à une glycémie anormale.

Allaitement

La metformine est excrétée dans le lait maternel humain. Aucun effet n'a été mis en évidence chez les nouveau-nés/nourrissons allaités par une femme traitée. Il n'y a pas de donnée disponible sur l'excrétion de l'empagliflozine dans le lait maternel humain. Les données disponibles chez l'animal ont montré une excrétion de l'empagliflozine et de metformine dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu.

Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Aucune étude n'a été menée sur les effets de ce médicament ou de l'empagliflozine seule sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal avec l'empagliflozine et la metformine n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Il n'a pas été observé de modifications significatives de la pharmacocinétique de l'empagliflozine ou de la metformine après l'administration concomitante de doses réitérées chez des sujets sains.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée pour Synjardy. Les informations suivantes reflètent les données disponibles pour chacune des substances actives.

Empagliflozine

Interactions pharmacodynamiques

Diurétiques

L'empagliflozine peut majorer l'effet diurétique des thiazidiques et des diurétiques de l'anse, et peut augmenter le risque de déshydratation et d'hypotension (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Insuline et sécrétagogues de l'insuline

L'insuline et les sécrétagogues de l'insuline, comme les sulfamides hypoglycémiants, peuvent augmenter le risque d'hypoglycémie. Par conséquent, une réduction de la dose d'insuline ou de sécrétagogue de l'insuline peut être nécessaire pour diminuer le risque d'hypoglycémie lorsqu'ils sont utilisés en association avec l'empagliflozine (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Interactions pharmacocinétiques

Effets des autres médicaments sur l'empagliflozine

Les données in vitro suggèrent que la voie principale du métabolisme de l'empagliflozine chez l'homme est la glucuronidation par les uridine 5'-diphosphoglucuronosyltransférases UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, et UGT2B7. L'empagliflozine est un substrat des transporteurs humains OAT3, OATP1B1 et OATP1B3, mais pas OAT1 et OCT2. L'empagliflozine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein ou BCRP).

L'administration concomitante d'empagliflozine et de probénécide, un inhibiteur des enzymes UGT et de l'OAT3, a entraîné une augmentation de 26 % du pic de concentration plasmatique d'empagliflozine (Cmax) et une augmentation de 53 % de l'aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (ASC). Ces variations n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

L'effet de l'induction des UGT (par ex., l'induction par la rifampicine ou la phénytoïne) sur l'empagliflozine n'a pas été étudié. Le traitement concomitant par des inducteurs connus des enzymes UGT n'est pas recommandé en raison d'un risque potentiel de diminution de l'efficacité. Si l'administration conjointe à un inducteur de ces enzymes UGT est jugée nécessaire, il convient d'effectuer un suivi du contrôle glycémique afin d'évaluer que la réponse à Synjardy est adéquate.

Une étude d'interaction avec le gemfibrozil, un inhibiteur in vitro des transporteurs OAT3 et OATP1B1/1B3, a montré que la Cmax de l'empagliflozine augmente de 15 % et l'ASC de 59 % suite à leur administration concomitante. Ces variations n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

L'inhibition des transporteurs OATP1B1/1B3 par l'administration concomitante de rifampicine a entraîné une augmentation de 75 % de la Cmax et une augmentation de 35 % de l'ASC de l'empagliflozine. Ces variations n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

L'exposition à l'empagliflozine était similaire avec ou sans administration concomitante de vérapamil, un inhibiteur de la P-gp, ce qui indique que l'inhibition de la P-gp n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'empagliflozine.

Les études d'interaction suggèrent que la pharmacocinétique de l'empagliflozine n'est pas influencée par l'administration concomitante de metformine, de glimépiride, de pioglitazone, de sitagliptine, de linagliptine, de warfarine, de vérapamil, de ramipril, de simvastatine, de torasémide ou d'hydrochlorothiazide.

Effets de l'empagliflozine sur les autres médicaments

D'après les études in vitro, l'empagliflozine n'inhibe pas, n'inactive pas et n'induit pas les isoformes du CYP450. L'empagliflozine n'inhibe pas UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, ou UGT2B7. Par conséquent, des interactions médicamenteuses, impliquant les principales isoformes du CYP450 et de l'UGT, entre l'empagliflozine et des substrats co-administrés de ces enzymes, sont considérées comme peu probables.

L'empagliflozine n'inhibe pas la P-gp aux doses thérapeutiques. Sur la base des études in vitro, il est considéré comme peu probable que l'empagliflozine entraîne des interactions avec des substances actives qui sont des substrats de la P-gp. L'administration concomitante d'empagliflozine et de digoxine, un substrat de la P-gp, a entraîné une augmentation de 6 % de l'ASC et une augmentation de 14 % de la Cmax de la digoxine. Ces variations n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

L'empagliflozine n'inhibe pas les transporteurs humains OAT3, OATP1B1 et OATP1B3 in vitro à des concentrations plasmatiques cliniquement significatives et, pour cette raison, les interactions médicamenteuses avec des substrats de ces transporteurs sont considérées comme peu probables.

Les études d'interaction menées chez des volontaires sains suggèrent que l'empagliflozine n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la metformine, du glimépiride, de la pioglitazone, de la sitagliptine, de la linagliptine, de la simvastatine, de la warfarine, du ramipril, de la digoxine, des diurétiques et des contraceptifs oraux.

Metformine

Utilisations concomitantes déconseillées

Alcool

Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accru d'acidose lactique, particulièrement en cas de jeûne, de malnutrition ou d'insuffisance hépatique.

Transporteurs de cations organiques (OCT)

La metformine est un substrat des transporteurs OCT1 et OCT2. L'administration concomitante de metformine avec :

La prudence est donc recommandée, en particulier chez les patients insuffisants rénaux, lorsque ces médicaments sont administrés concomitamment à la metformine car la concentration plasmatique de la metformine peut augmenter. Si nécessaire, et puisque les inhibiteurs/inducteurs des OCT peuvent entraîner une modification de l'efficacité de la metformine, un ajustement de la dose de metformine peut être envisagé (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Produits de contraste iodés

La metformine doit être arrêtée avant, ou au moment de l'examen d'imagerie et ne doit être reprise qu'après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Associations nécessitant des précautions d'emploi

Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsi le risque d'acidose lactique, par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase II (COX), les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II et les diurétiques, en particulier les diurétiques de l'anse. Lors de l'introduction ou de l'utilisation de tels médicaments en association avec la metformine, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire.

Les glucocorticoïdes (systémiques et topiques), les bêta-2 agonistes et les diurétiques possèdent une activité hyperglycémiante intrinsèque. Il convient d'informer les patients et de contrôler plus fréquemment la glycémie, notamment en début de traitement par ce type de médicaments. Si nécessaire, la posologie de l'antihyperglycémiant doit être adaptée pendant le traitement par l'autre médicament et après son arrêt.

Insuline et sécrétagogues de l'insuline

L'insuline et les sécrétagogues de l'insuline, comme les sulfamides hypoglycémiants, peuvent augmenter le risque d'hypoglycémie. Par conséquent, une réduction de la dose d'insuline ou de sécrétagogue de l'insuline peut être nécessaire pour diminuer le risque d'hypoglycémie lorsqu'ils sont utilisés en association avec la metformine (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Posologie

Adultes dont la fonction rénale est normale (DFG ≥ 90 ml/min)

La dose recommandée est d'un comprimé deux fois par jour. La posologie doit être adaptée au patient en fonction de son traitement actuel, de son efficacité et de sa tolérance avec une dose quotidienne recommandée de 10 mg ou 25 mg d'empagliflozine, sans dépasser la dose quotidienne maximale recommandée de metformine.

Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine (soit seule ou en association avec d'autres médicaments antidiabétiques)

Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule ou en association avec d'autres médicaments antidiabétiques, la dose initiale recommandée de Synjardy doit apporter 5 mg d'empagliflozine deux fois par jour (dose quotidienne de 10 mg) et la metformine à la posologie déjà prise par le patient. Chez les patients qui tolèrent une dose quotidienne totale de 10 mg d'empagliflozine et qui nécessitent un contrôle glycémique plus strict, la dose quotidienne totale peut être augmentée à 25 mg d'empagliflozine.

Lorsque Synjardy est associé à un sulfamide hypoglycémiant et/ou à l'insuline, une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant et/ou de l'insuline peut être nécessaire pour diminuer le risque d'hypoglycémie (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables).

Chez les patients traités par de l'empagliflozine et de la metformine sous forme de comprimés séparés (substitution)

Les patients qui prenaient des comprimés séparés d'empagliflozine (dose quotidienne totale de 10 mg ou 25 mg) et de metformine, doivent recevoir la même dose quotidienne d'empagliflozine et de metformine que celle déjà prise ou la dose thérapeutique appropriée la plus proche de metformine, en passant sous Synjardy (pour les dosages disponibles, voir rubrique 2).

Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une dose du médicament, il doit la prendre dès qu'il s'en aperçoit ; cependant, il ne doit pas prendre une dose double le même jour. Dans ce cas, le comprimé oublié ne doit pas être pris.

Populations particulières

Insuffisants rénaux

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère. Le DFG doit être évalué avant toute initiation de traitement par un médicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients dont l'insuffisance rénale risque de progresser et chez les patients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois.

Si aucun dosage adéquat de Synjardy n'est disponible, les composants individuels doivent être utilisés à la place de l'association fixe.

Tableau 1 : Posologie pour les patients insuffisants rénaux

Insuffisants hépatiques

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Patients âgés

En raison de son mécanisme d'action, une diminution de la fonction rénale entraîne une baisse d'efficacité de l'empagliflozine sur la glycémie. La metformine étant éliminée par voie rénale et les patients âgés étant plus susceptibles de présenter une diminution de la fonction rénale, Synjardy doit être administré avec prudence chez ces patients. La fonction rénale devra être surveillée pour prévenir une acidose lactique associée à la metformine, en particulier chez les patients âgés (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Chez les patients âgés de 75 ans et plus, le risque accru d'hypovolémie doit être pris en compte (voir les rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables). En raison de l'expérience clinique limitée avec l'empagliflozine chez les patients âgés de 85 ans et plus, l'instauration de ce traitement n'est pas recommandée dans cette population (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Synjardy chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Synjardy doit être administré deux fois par jour au moment des repas pour diminuer les effets indésirables gastro-intestinaux associés à la metformine. Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau. Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire avec une répartition adéquate de l'apport glucidique au cours de la journée. Les patients en surpoids doivent poursuivre leur régime hypocalorique.

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le traitement du diabète, associations d'antidiabétiques oraux, Code ATC : A10BD20

Mécanisme d'action

Synjardy associe deux médicaments hypoglycémiants ayant des mécanismes d'action complémentaires permettant d'améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 : l'empagliflozine, un inhibiteur du co-transporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2), et le chlorhydrate de metformine, un biguanide.

Empagliflozine

L'empagliflozine est un inhibiteur compétitif sélectif, réversible et très puissant (CI50 de 1,3 nmol) du SGLT2. L'empagliflozine n'inhibe pas les autres transporteurs du glucose, importants pour le transport du glucose dans les tissus périphériques, et elle est 5000 fois plus sélective pour SGLT2 que pour SGLT1, le principal transporteur responsable de l'absorption intestinale du glucose. SGLT2 est fortement exprimé dans les reins, alors que son expression dans les autres tissus est inexistante ou très faible. En tant que transporteur prédominant, il est responsable de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation générale. Chez les patients avec un diabète de type 2 ou une hyperglycémie, une plus grande quantité de glucose est filtrée et réabsorbée.

L'empagliflozine améliore le contrôle glycémique chez les patients avec un diabète de type 2 en réduisant la réabsorption rénale du glucose. La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme glycosurique est dépendante de la glycémie et du débit de filtration glomérulaire (DFG). L'inhibition du SGLT2 chez les patients avec un diabète de type 2 et une hyperglycémie conduit à l'élimination du glucose excédentaire dans les urines. De plus, l'instauration du traitement par empagliflozine augmente l'excrétion de sodium, entraînant une diurèse osmotique et une réduction du volume intravasculaire.

Chez les patients avec un diabète de type 2, l'élimination urinaire du glucose a augmenté immédiatement après la première dose d'empagliflozine et a été maintenue au cours des 24 heures séparant deux prises du médicament. L'augmentation de la glycosurie, d'environ 78 g/jour en moyenne sous empagliflozine 25 mg, a été maintenue à la fin du traitement de 4 semaines. L'augmentation de la glycosurie a entraîné une réduction immédiate de la glycémie chez les patients avec un diabète de type 2.

L'empagliflozine améliore la glycémie à jeun et post-prandiale. Le mécanisme d'action de l'empagliflozine est indépendant de la fonction des cellules bêta des îlots pancréatiques et des voies d'action de l'insuline, ce qui contribue au faible risque d'hypoglycémie. Une amélioration des marqueurs de substitution de la fonction des cellules bêta, notamment l'indice HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), a été observée. De plus, la glycosurie induit une perte de calories, associée à une perte de tissu graisseux et à une réduction du poids corporel. La glycosurie observée avec l'empagliflozine est accompagnée d'une diurèse légère qui peut contribuer à une réduction modérée et durable de la pression artérielle. La glycosurie, la natriurèse et la diurèse osmotique observées avec l'empagliflozine peuvent contribuer à l'amélioration des résultats cardiovasculaires.

Metformine

La metformine est un biguanide qui a des effets hypoglycémiants en faisant baisser à la fois la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et donc ne provoque pas d'hypoglycémie.

La metformine peut agir par 3 mécanismes :

La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène synthase. La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT) connus à ce jour.

Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets bénéfiques sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré aux doses thérapeutiques dans des études cliniques contrôlées à moyen ou long terme : la metformine réduit les taux de cholestérol total, de LDL cholestérol et de triglycérides.

Efficacité et sécurité cliniques

L'amélioration du contrôle glycémique et la réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire font intégralement parties du traitement du diabète de type 2.

L'efficacité sur la glycémie et les résultats cardiovasculaires ont été évalués sur un total de 10 366 patients présentant un diabète de type 2 qui ont été traités dans 9 études cliniques en double insu, d'une durée minimum de 24 semaines, contrôlées contre placebo ou contre comparateurs actifs ; 2 950 de ces patients ont reçu de l'empagliflozine 10 mg et 3 701 ont reçu de l'empagliflozine 25 mg en plus d'un traitement par la metformine. Parmi eux, 266 ou 264 de ces patients ont été traités avec, respectivement, de l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg en complément de la metformine plus insuline.

Le traitement par empagliflozine en association avec la metformine avec ou sans autres médicaments antidiabétiques (pioglitazone, sulfamide hypoglycémiant, inhibiteur de la DPP-4 ou insuline) a entraîné des améliorations cliniquement significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun (FPG), du poids corporel et de la pression artérielle systolique et diastolique. L'administration d'empagliflozine 25 mg a permis qu'une proportion plus importante de patients atteigne la valeur cible d'HbA1c de moins de 7 %, et que moins de patients aient besoin de traitement de secours (glycémique), comparé à l'empagliflozine 10 mg et au placebo. Chez les patients âgés de 75 ans et plus, des réductions numériquement plus faibles de l'HbA1c ont été observées lors du traitement par empagliflozine. Une valeur initiale d'HbA1c plus élevée était associée à une réduction plus importante de l'HbA1c. De plus, l'association de l'empagliflozine au traitement de référence a réduit la mortalité cardiovasculaire chez les patients ayant un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire avérée.

Empagliflozine en association à la metformine, un sulfamide hypoglycémiant et la pioglitazone

L'empagliflozine en association avec la metformine, la metformine et un sulfamide hypoglycémiant ou la pioglitazone et la metformine a permis des réductions statistiquement significatives (p < 0,0001) de l'HbA1c et du poids corporel par rapport au placebo (Tableau 3). De plus, elle a entrainé une réduction cliniquement significative de la glycémie à jeun et de la pression artérielle systolique et diastolique par rapport au placebo.

Dans l'étude d'extension de ces études, menée en double insu et contrôlée versus placebo, des réductions de l'HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle ont été maintenues jusqu'à la semaine 76.

Tableau 3 : Résultats d'efficacité des études de 24 semaines contrôlées versus placebo

a Full Analysis Set (FAS) en utilisant la méthode Last Observation Carried Forward (LOCF) avant le recours à un traitement de secours (glycémique)

b Analyse de sous-groupes de patients sous traitement supplémentaire avec metformine (FAS, LOCF)

1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale

2 Non évalué en termes de signification statistique dans le cadre d'une procédure d'analyse séquentielle de confirmation

3 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours antihypertenseur

* Valeur p < 0,0001

** Valeur p < 0,01

Empagliflozine en association avec la metformine chez des patients naïfs du traitement

Une étude d'une durée de 24 semaines à plan factoriel a été menée pour évaluer l'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine chez des patients naïfs du traitement. Le traitement avec l'empagliflozine associée à la metformine (respectivement, 5 mg et 500 mg, 5 mg et 1000 mg, 12,5 mg et 500 mg, 12,5 mg et 1000 mg, administrés deux fois par jour) a entraîné des améliorations statistiquement significatives de l'HbA1c (Tableau 4) et des réductions plus importantes de la glycémie à jeun (comparativement à ces médicaments pris individuellement) et du poids corporel (comparativement à la metformine).

Tableau 4 : Résultats de l'efficacité à 24 semaines comparant l'empagliflozine en association avec la metformine aux médicaments pris individuellement^a

Met = metformine ; empa = empagliflozine

1 Moyenne ajustée pour la valeur initiale

a Les analyses ont été réalisées sur l'ensemble de la population d'analyse (FAS pour Full Analysis Set) en utilisant une approche de cas observés

b Administrée en deux doses quotidiennes égales, lorsqu'administré avec la metformine

c Administrée en deux doses quotidiennes égales

*p ≤ 0,0062 pour l'HbA1c

Empagliflozine chez les patients insuffisamment contrôlés avec la metformine et la linagliptine

Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine et la linagliptine 5 mg, un traitement avec l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg a entraîné des réductions statistiquement significatives (p < 0,0001) de l'HbA1c et du poids corporel par rapport au placebo (Tableau 5). De plus, ce traitement a réduit de façon cliniquement significative la glycémie à jeun, la pression artérielle systolique et diastolique par rapport au placebo.

Tableau 5 : Résultats d'efficacité d'une étude sur 24 semaines contrôlée contre placebo chez des patients insuffisamment contrôlés par la metformine et la linagliptine 5 mg

1 Moyenne ajustée pour la valeur initiale

2 Non évalué pour la signification statistique ; ne fait pas partie de la procédure de test séquentiel pour les critères d'évaluation secondaires

3 Le modèle MMRM sur FAS (OC) incluait la valeur initiale de l'HbA1c, la valeur initiale du DFG estimé (MDRD), la région géographique, la visite, le traitement, et le traitement par interaction avec les visites. La valeur initiale a été incluse pour ce qui concernait le poids

4 Le modèle MMRM incluait la PAS initiale et l'HbA1c initiale comme covariables linéaires, ainsi que la valeur initiale du DFG estimé, la région géographique, le traitement, la visite et la visite par interaction thérapeutique comme effets fixes

5 Les patients randomisés dans le groupe placebo recevaient le placebo plus la linagliptine 5 mg et de la metformine en traitement de fond

6 Les patients randomisés dans le groupe empagliflozine 10 mg ou 25 mg recevaient de l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg, plus de la linagliptine 5 mg et de la metformine en traitement de fond

* p < 0,0001

Dans un sous-groupe prédéfini de patients ayant une HbA1c initiale supérieure ou égale à 8,5 %, la réduction de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale a été -1,3 % avec l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg à 24 semaines (p < 0,0001) comparativement au placebo.

Empagliflozine en association à la metformine par rapport au glimépiride, données à 24 mois

Dans une étude comparant l'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine 25 mg par rapport au glimépiride (jusqu'à 4 mg par jour) chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sous metformine seule, le traitement quotidien par empagliflozine a entrainé une réduction supérieure de l'HbA1c (Tableau 6), et une réduction cliniquement significative de la glycémie à jeun, comparativement au glimépiride. L'administration quotidienne d'empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative du poids corporel et de la pression artérielle systolique et diastolique ; et une proportion de patients ayant présenté des événements hypoglycémiques statistiquement et significativement inférieure par rapport au glimépiride (2,5 % pour l'empagliflozine, 24,2 % pour le glimépiride, p < 0,0001).

Tableau 6 : Résultats d'efficacité à 104 semaines dans une étude contrôlée versus comparateur actif, comparant l'empagliflozine au glimépiride, en association à la metforminea

a Full Analysis Set (FAS) en utilisant la méthode Last Observation Carried Forward (LOCF) avant le recours à un traitement de secours (glycémique)

b Jusqu'à 4 mg de glimépiride

1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale

2 Non évalué en termes de signification statistique dans le cadre d'une procédure d'analyse séquentielle de confirmation

3 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours antihypertenseur

* Valeur p < 0,0001 pour la non infériorité, et valeur p = 0,0153 pour la supériorité

** Valeur p < 0,0001

Association à l'insuline

Empagliflozine en association à l'insuline administrée plusieurs fois par jour

L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine en association avec l'insuline administrée plusieurs fois par jour avec un traitement concomitant par metformine ont été évaluées au cours d'une étude en double insu contrôlée versus placebo d'une durée de 52 semaines. Pendant les 18 premières semaines et les 12 dernières semaines, la dose d'insuline a été maintenue constante, mais elle a été ajustée entre les semaines 19 et 40 pour obtenir des glycémies pré-prandiales < 100 mg/dl [5,5 mmol/l], et des glycémies post-prandiales < 140 mg/dl [7,8 mmol/l].

A la semaine 18, l'empagliflozine a entrainé une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c par rapport au placebo (Tableau 7).

A la semaine 52, le traitement par empagliflozine a entraîné une réduction statistiquement significative de l'HbA1c et une épargne insulinique par rapport au placebo, ainsi qu'une réduction du poids corporel.

Tableau 7: Résultats d'efficacité de l'empagliflozine en association à l'insuline administrée plusieurs fois par jour, avec un traitement concomitant par metformine, à 18 et 52 semaines dans une étude contrôlée versus placebo

a Analyse de sous-groupes de patients sous traitement supplémentaire par metformine (FAS, LOCF)

b Analyse de sous-groupes de patients sous traitement supplémentaire par metformine (« completer per protocole » [PP], LOCF)

1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale

2 non évalué en termes de signification statistique dans le cadre d'une procédure d'analyse séquentielle de confirmation

3 Semaine 19-40 : adaptation posologique de la dose d'insuline pour atteindre l'objectif de traitement, à savoir des glycémies cibles pré-définies (pré-prandiale < 100 mg/dl (5,5 mmol/l), post-prandiale

< 140 mg/dl (7,8 mmol/l))

** Valeur p ≤ 0,0005

** Valeur p < 0,005

Empagliflozine en association à l'insuline basale

L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine en association à l'insuline basale avec co- administration de metformine ont été évaluées au cours d'une étude en double insu, contrôlée versus placebo, d'une durée de 78 semaines. Pendant les 18 premières semaines, la dose d'insuline a été maintenue constante, mais elle a été ajustée pendant les 60 semaines suivantes pour obtenir une glycémie à jeun < 110 mg/dl.

A la semaine 18, l'empagliflozine a entrainé une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c. Une plus grande proportion de patients traités par empagliflozine et ayant une HbA1c initiale ≥ 7,0 % ont pu atteindre une valeur cible d'HbA1c < 7 % par rapport au placebo (Tableau 8). A la semaine 78, la diminution de l'HbA1c et l'effet d'épargne insulinique de l'empagliflozine étaient maintenus. De plus, l'empagliflozine a entrainé une réduction de la glycémie à jeun, du poids corporel et de la pression artérielle.

Tableau 8 : Résultats d'efficacité de l'empagliflozine en association avec l'insuline basale et la metforminea, à 18 et 78 semaines dans une étude contrôlée versus placebo

a Analyse de sous-groupes d'ensemble d'analyse intégral (FAS) chez des patients sous traitement supplémentaire par metformine - Les « completer per protocol » utilisant la dernière observation rapportée (LOCF) avant le recours à un traitement de secours glycémique

1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale

* Valeur p < 0,0001

** Valeur p ≤ 0,025

Empagliflozine et linagliptine en association avec la metformine

Lors d'une étude en double insu menée chez des patients dont la glycémie était insuffisamment contrôlée, un traitement de 24 semaines avec les deux doses d'empagliflozine plus linagliptine associé à un traitement par metformine a permis des réductions statistiquement significatives (p < 0,0001) de l'HbA1c (modification de -1,08 % par rapport à la valeur initiale pour l'empagliflozine 10 mg plus linagliptine 5 mg, -1,19 % pour l'empagliflozine 25 mg plus linagliptine 5 mg et -0,70 % pour la linagliptine 5 mg). Par rapport à la linagliptine 5 mg seule, les deux doses d'empagliflozine plus linagliptine 5 mg ont permis des réductions statistiquement significatives de la glycémie à jeun et de la pression artérielle. Les deux doses ont permis des réductions statistiquement significatives similaires du poids corporel, exprimées en kg et en pourcentage. Par rapport à la linagliptine 5 mg seule, une plus grande proportion de patients ayant une HbA1c initiale ≥ 7,0 % qui ont été traités par empagliflozine plus linagliptine ont pu atteindre une valeur cible d'HbA1c < 7 %. Les réductions cliniquement significatives d'HbA1c ont été maintenues pendant 52 semaines.

Empagliflozine administrée deux fois par jour versus une fois par jour en association avec la metformine

L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine administrée deux fois par jour contre une fois par jour (doses quotidienne de 10 mg et 25 mg) en association avec la metformine chez des patients dont la glycémie est suffisamment contrôlée par la metformine en monothérapie a été évaluée dans une étude de 16 semaines en double insu contrôlée versus placebo. Tous les traitements par empagliflozine ont entraîné des réductions significatives d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (moyenne de 7,8 %) au bout de 16 semaines de traitement par rapport au placebo. Les traitements par empagliflozine administrée deux fois par jour en association avec la metformine ont entraîné des réductions comparables d'HbA1c versus un traitement comprenant une prise par jour. La différence entre les traitements en termes de réduction d'HbA1c par rapport à la valeur initiale à la semaine 16 a été de -0,02 % (IC à 95 % -0,16 ; 0,13) pour l'empagliflozine 5 mg deux fois par jour versus 10 mg une fois par jour, et de -0,11 % (IC à 95 % -0,26 ; 0,03) pour l'empagliflozine 12,5 mg deux fois par jour versus 25 mg une fois par jour.

Résultats cardiovasculaires

L'étude en double insu, contrôlée contre placebo, EMPA-REG OUTCOME a comparé des doses combinées d'empagliflozine 10 mg et 25 mg au placebo administrés en association au traitement de référence chez des patients présentant un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire avérée. Un total de 7 020 patients ont été traités (empagliflozine 10 mg : 2 345, empagliflozine 25 mg : 2 342, placebo : 2 333) ; ces patients ont été suivis pendant une durée médiane de 3,1 ans. Leur âge moyen était de 63 ans, la valeur moyenne de l'HbA1c était 8,1 % ; 71,5 % des patients étaient des hommes. À l'inclusion, 74 % des patients étaient traités avec de la metformine, 48 % recevaient de l'insuline et 43 % un sulfamide hypoglycémiant. Le DFGe était compris entre 60 et 90 ml/min/1,73 m2 chez environ la moitié des patients (52,2 %), entre 45 et 60 ml/min/1,73 m2 chez 17,8 % des patients et entre 30 et 45 ml/min/1,73 m2 chez 7,7 % des patients.

À la 12e semaine on a observé une amélioration moyenne ajustée de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale de 0,11 % (0,02) dans le groupe placebo, et respectivement de 0,65 % (0,02) et 0,71 % (0,02) dans les groupes empagliflozine 10 mg et 25 mg. Après les 12 premières semaines, le contrôle glycémique a été optimisé indépendamment du traitement expérimental. Par conséquent l'effet était atténué à la 94e semaine avec une amélioration moyenne ajustée de l'HbA1c de 0,08 % (0,02) dans le groupe placebo, de 0,50 % (0,02) et 0,55 % (0,02) dans les groupes empagliflozine 10 mg et 25 mg.

L'empagliflozine était supérieure au placebo en ce qui concerne la prévention du critère d'évaluation composite principal associant les décès de cause cardiovasculaire, les infarctus du myocarde non fatals ou les accidents vasculaires cérébraux non fatals. L'effet thérapeutique a été entraîné par une baisse significative des décès de cause cardiovasculaire sans modification significative des infarctus et accidents vasculaires cérébraux non fatals. La réduction des décès cardiovasculaires a été comparable pour l'empagliflozine 10 mg et 25 mg (Figure 1) et confirmée par une amélioration globale de la survie (Tableau 9).

L'efficacité sur la prévention de la mortalité cardiovasculaire n'a pas été établie de manière définitive chez les patients qui prennent de l'empagliflozine en association à des inhibiteurs de la DPP-4 ou chez les patients de race noire en raison de la représentation limitée de ces groupes dans l'étude EMPA- REG OUTCOME.

Tableau 9 : Effet du traitement sur le critère d'évaluation composite principal, ses composants et la mortalitéa

CV : cardiovasculaire ; IM : infarctus du myocarde

a Ensemble traité, c'est-à-dire les patients ayant reçu au moins une dose de médicament à l'étude.

b Regroupement des doses d'empagliflozine 10 mg et 25 mg.

* Depuis que les données ont été incluses dans une analyse intermédiaire, un intervalle de confiance bilatéral à 95,02 % est appliqué qui correspond à une valeur de p inférieure à 0,0498 pour la significativité.

Figure 1 - Délai de survenue des décès cardiovasculaires dans l'étude EMPA-REG OUTCOME

Dans l'étude EMPA-REG OUTCOME, l'empagliflozine a réduit le risque d'insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation par rapport au placebo (empagliflozine 2,7 % ; placebo 4,1 % ; HR 0,65, IC à 95 % 0,50, 0,85).

Néphropathie

Dans l'étude EMPA-REG OUTCOME, en ce qui concerne le délai de survenue du premier événement de type néphropathie, le HR était de 0,61 (IC à 95 % 0,53, 0,70) pour l'empagliflozine (12,7 %) par rapport au placebo (18,8 %).

En outre, l'empagliflozine a été associée à une survenue plus importante (HR 1,82, IC à 95 % 1,40, 2,37) de normo- ou micro-albuminurie durable (49,7 %) chez les patients qui présentaient au départ une macro-albuminurie par rapport au placebo (28,8 %).

Glycémie post-prandiale à 2 heures

Le traitement par empagliflozine en association avec la metformine ou la metformine plus un sulfamide hypoglycémiant a entraîné une amélioration cliniquement significative de la glycémie post- prandiale à 2 heures (repas-test) à 24 semaines (en association avec la metformine : placebo : +5,9 mg/dl, empagliflozine 10 mg : -46,0 mg/dl, empagliflozine 25 mg : -44,6 mg/dl ; en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant : placebo : -2,3 mg/dl, empagliflozine 10 mg : -35,7 mg/dl, empagliflozine 25 mg : -36,6 mg/dl).

Patients avec une valeur initiale d'HbA1c ≥ 9 %

Dans une analyse prédéfinie de sujets avec une HbA1c initiale ≥ 9,0 %, le traitement par empagliflozine 10 mg ou 25 mg en association avec la metformine a permis des réductions statistiquement significatives de l'HbA1c à la semaine 24 (modification moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de -1,49 % pour l'empagliflozine 25 mg, -1,40 % pour l'empagliflozine 10 mg et -0,44 % pour le placebo).

Poids corporel

Dans une analyse poolée prédéfinie de 4 études contrôlées contre placebo, le traitement par empagliflozine (68 % des patients étaient sous traitement préalable par metformine) a entraîné une réduction du poids corporel par rapport au placebo à la semaine 24 (-2,04 kg pour l'empagliflozine 10 mg, -2,26 kg pour l'empagliflozine 25 mg et -0,24 kg pour le placebo) qui était maintenue jusqu'à la semaine 52 (-1,96 kg pour l'empagliflozine 10 mg, -2,25 kg pour l'empagliflozine 25 mg et -0,16 kg pour le placebo).

Pression artérielle

L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine ont été évaluées au cours d'une étude en double insu, contrôlée versus placebo d'une durée de 12 semaines chez des patients avec un diabète de type 2 et une hypertension artérielle, traités par divers médicaments antidiabétiques et jusqu'à 2 médicaments antihypertenseurs. Le traitement par empagliflozine une fois par jour a entrainé une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c et de la pression artérielle systolique et diastolique moyenne sur 24 heures, déterminée par un suivi ambulatoire de la pression artérielle (Tableau 10). Le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction de la PAS et de la PAD en position assise.

Tableau 10 : Résultats d'efficacité de l'empagliflozine à 12 semaines dans une étude contrôlée versus placebo chez des patients avec un diabète de type 2 et une pression artérielle non contrôléea

a Full analysis set (FAS)

1 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours (antidiabétique)

2 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale d'HbA1c, la valeur initiale du DFGe, la zone géographique et le nombre de médicaments antihypertenseurs

3 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours (antidiabétique) ou changement du traitement de secours antihypertenseur

4 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de la PAS, la valeur initiale d'HbA1c, la valeur initiale du DFGe, la zone géographique et le nombre de médicaments antihypertenseurs

5 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de la PAD, la valeur initiale d'HbA1c, la valeur initiale du DFGe, la zone géographique et le nombre de médicaments antihypertenseurs

* Valeur p < 0,0001

** Valeur p < 0,001

Dans une analyse poolée pré-définie de 4 études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine (68 % des patients étaient sous traitement préalable par metformine) a entrainé une réduction de la pression artérielle systolique (empagliflozine 10 mg : -3,9 mmHg ; empagliflozine 25 mg : -4,3 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) et une réduction de la pression artérielle diastolique (empagliflozine 10 mg : -1,8 mmHg ; empagliflozine 25 mg : -2,0 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) à la semaine 24, qui étaient maintenues jusqu'à la semaine 52.

Metformine

L'étude prospective randomisée (UKPDS) a démontré le bénéfice à long terme d'un contrôle glycémique intensif chez les patients diabétiques de type 2. L'analyse des résultats chez les patients en surpoids traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré :

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Synjardy dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le diabète de type 2 (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Synjardy

Les résultats des études de bioéquivalence chez des sujets sains ont démontré que les comprimés de Synjardy contenant l'association fixe empagliflozine/chlorhydrate de metformine 5 mg/850 mg, 5 mg/1000 mg, 12,5 mg/850 mg et 12,5 mg/1000 mg sont bioéquivalents aux doses correspondantes d'empagliflozine et de metformine co-administrées sous forme de comprimés séparés.

L'administration d'empagliflozine/metformine 12,5 mg/1000 mg en postprandial a entraîné une diminution de 9 % de l'ASC et une diminution de 28 % de la Cmax pour l'empagliflozine, par rapport aux conditions de jeûne. Pour la metformine, l'ASC a diminué de 12 % et la Cmax de 26 % par rapport aux conditions de jeûne. L'effet observé des aliments sur l'empagliflozine et la metformine n'est pas considéré cliniquement significatif. Cependant, comme il est recommandé de prendre la metformine avec les repas, il est également proposé de prendre Synjardy avec des aliments.

Les informations suivantes reflètent les propriétés pharmacocinétiques de chacune des substances actives de Synjardy.

Empagliflozine

Absorption

La pharmacocinétique de l'empagliflozine a été largement étudiée chez les volontaires sains et les patients présentant un diabète de type 2. Après administration par voie orale, l'empagliflozine a été rapidement absorbée, avec des concentrations plasmatiques maximales survenant à un tmax médian de 1,5 heures après l'administration. Ensuite, les concentrations plasmatiques ont diminué de manière biphasique avec une phase de distribution rapide et une phase terminale relativement lente. L'ASC plasmatique moyenne à l'état d'équilibre et la Cmax étaient de 1 870 nmol.h/l et 259 nmol/l pour l'empagliflozine 10 mg et de 4 740 nmol.h/l et 687 nmol/l pour l'empagliflozine 25 mg, une fois par jour. L'exposition systémique à l'empagliflozine a augmenté proportionnellement à la dose. Les paramètres pharmacocinétiques de l'empagliflozine en dose unique et à l'état d'équilibre étaient similaires, ce qui suggère une pharmacocinétique linéaire par rapport au temps. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique de l'empagliflozine entre les volontaires sains et les patients atteints de diabète de type 2.

La pharmacocinétique de l'empagliflozine 5 mg administrée deux fois par jour et de l'empagliflozine 10 mg administrée une fois par jour ont été comparées chez des sujets sains. L'exposition globale (ASCss) à l'empagliflozine sur une période de 24 heures pour l'empagliflozine 5 mg administrée deux fois par jour était semblable à celle de l'empagliflozine 10 mg administrée une fois par jour. Comme attendu, l'empagliflozine 5 mg administrée deux fois par jour a entraîné une Cmax plus faible et des concentrations plasmatiques minimales (Cmin) d'empagliflozine plus élevées par rapport à l'empagliflozine 10 mg administrée une fois par jour.

L'administration d'empagliflozine 25 mg après la prise d'un repas à forte teneur en graisse et en calories a entraîné une exposition légèrement plus faible ; l'ASC a diminué d'environ 16 % et la Cmax d'environ 37 % par rapport à une prise à jeun. L'effet observé des aliments sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine n'a pas été jugé cliniquement significatif et l'empagliflozine peut être administrée avec ou sans aliments. Des résultats semblables ont été obtenus lorsque les comprimés de Synjardy (empagliflozine/metformine) ont été administrés avec un repas à teneur élevée en lipides et en calories.

Distribution

D'après l'analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre a été estimé à 73,8 litres. Suite à l'administration orale d'une solution de [14C]-empagliflozine à des volontaires sains, la répartition sur les globules rouges était d'environ 37 % et la liaison aux protéines plasmatiques de 86 %.

Biotransformation

Aucun métabolite majeur de l'empagliflozine n'a été détecté dans le plasma humain, tel que défini par au moins 10 % du total des composés liés au médicament, et les métabolites les plus abondants étaient trois glucuronides conjugués (les 2-, 3- et 6-O glucuronides). Les études in vitro suggèrent que la voie principale du métabolisme de l'empagliflozine chez l'homme est la glucuronidation par les uridine 5'-diphosphoglucuronosyltransférases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 et UGT1A9.

Élimination

D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la demi-vie d'élimination terminale apparente de l'empagliflozine a été estimée à 12,4 heures et la clairance orale apparente de 10,6 l/heure. Les variabilités inter-individuelles et résiduelles pour la clairance orale de l'empagliflozine étaient respectivement de 39,1 % et 35,8 %. Avec une administration une fois par jour, les concentrations plasmatiques d'empagliflozine à l'état d'équilibre étaient atteintes à la cinquième dose. En cohérence avec la demi-vie, une accumulation allant jusqu'à 22 % a été observée à l'état d'équilibre pour l'ASC plasmatique. Suite à l'administration orale d'une solution de [14C]-empagliflozine à des volontaires sains, environ 96 % de la radioactivité liée au médicament était éliminée dans les fèces (41 %) ou l'urine (54 %). La majorité de la radioactivité liée au médicament retrouvée dans les fèces était le médicament sous forme inchangée et environ la moitié de la radioactivité liée au médicament excrétée dans l'urine était le médicament sous forme inchangée.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 90 ml/min) et les patients ayant une insuffisance rénale terminale (IRT), l'ASC de l'empagliflozine a augmenté d'environ 18 %, 20 %, 66 % et 48 % respectivement, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine étaient similaires chez les sujets ayant une insuffisance rénale modérée et une insuffisance rénale terminale (IRT) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine étaient environ 20 % plus élevées chez les sujets ayant une insuffisance rénale légère et sévère, par rapport aux patients avec une fonction rénale normale. L'analyse pharmacocinétique de population a montré que la clairance orale apparente de l'empagliflozine diminuait avec une baisse de la clairance de la créatinine, entraînant ainsi une augmentation de l'exposition au médicament.

Insuffisance hépatique

Chez les sujets avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère selon la classification de Child-Pugh, l'ASC de l'empagliflozine a augmenté d'environ 23 %, 47 % et 75 % et la Cmax d'environ 4 %, 23 % et 48 % respectivement, par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale.

Indice de masse corporelle

Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'indice de masse corporelle (IMC) n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine. Dans cette analyse, l'ASC était estimée de 5,82 %, 10,4 % et 17,3 % plus basse chez les sujets avec un IMC de 30, 35 et 45 kg/m2 respectivement, par rapport aux sujets avec un indice de masse corporelle de 25 kg/m2.

Sexe

Selon l'analyse pharmacocinétique de population, le sexe n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine.

Origine ethnique

Dans l'analyse pharmacocinétique de population, l'ASC était estimée de 13,5 % plus élevée chez les sujets asiatiques avec un IMC de 25 kg/m2 que chez les sujets non asiatiques avec un indice de masse corporelle de 25 kg/m2.

Patients âgés

Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine.

Population pédiatrique

Une étude pédiatrique de phase 1 a évalué les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l'empagliflozine (5 mg, 10 mg et 25 mg) chez les enfants et les adolescents âgés de ≥ 10 à < 18 ans et présentant un diabète de type 2. Les réponses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques observées étaient cohérentes avec les résultats observés chez les sujets adultes.

Metformine

Absorption

Après administration d'une dose orale de metformine, le tmax est atteint en 2,5 heures. La biodisponibilité absolue d'un comprimé de 500 mg ou 850 mg de chlorhydrate de metformine est d'environ 50 à 60 % chez des sujets sains. Après administration d'une dose orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces est de 20 à 30 %. Après administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. La pharmacocinétique de l'absorption de la metformine semble être non linéaire. Aux doses et aux posologies recommandées de metformine, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes dans un délai de 24 à 48 heures et sont généralement inférieures à 1 microgramme/ml. Dans des études cliniques contrôlées, les concentrations plasmatiques maximales de metformine (Cmax) n'ont pas dépassé 5 microgrammes/ml, même aux posologies maximales.

Les aliments diminuent et ralentissent légèrement l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg de chlorhydrate de metformine, il a été observé une diminution de 40 % de la concentration plasmatique maximale, une diminution de 25 % de l'ASC et une prolongation de 35 minutes du délai pour atteindre la concentration plasmatique maximale. La pertinence clinique de ces diminutions est inconnues.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les globules rouges. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et apparaît environ au même moment. Les globules rouges représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 litres.

Biotransformation

La metformine est éliminée dans les urines sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme.

Élimination

La clairance rénale de la metformine est > 400 ml/min, ce qui indique que la metformine est éliminée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après administration d'une dose orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures.

Quand la fonction rénale est altérée, la clairance rénale diminue proportionnellement à celle de la créatinine si bien que la demi-vie d'élimination est prolongée, ce qui entraîne une augmentation de la concentration plasmatique de metformine.

Populations particulières

Population pédiatrique

Étude de dose unique : après l'administration d'une dose unique de chlorhydrate de metformine 500 mg, les enfants ont présenté un profil pharmacocinétique similaire à celui observé chez les adultes sains.

Étude de doses réitérées : Après l'administration de doses réitérées de 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours à des enfants, la concentration plasmatique maximale (Cmax) et l'exposition systémique (ASC0-t) étaient inférieures d'environ 33 % et 40 %, respectivement, par rapport aux adultes diabétiques ayant reçu des doses réitérées de 500 mg deux fois par jour pendant 14 jours. La dose étant adaptée individuellement en fonction du contrôle glycémique, la pertinence clinique de ces diminutions est limitée.